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          4. 科研進展

            SIAT張小康團隊在預防登革熱疫苗研究方面取得新進展

              

              據統計,全球每年約有4億人感染黃病毒。我國華南地區為該病多發地帶,每年7月至11月是廣東省登革熱疫情高發期。黃病毒是一種會通過蚊子等昆蟲迅速傳播的世界流行性病毒,而登革病毒(DENV,包括1-4四種血清亞型)及寨卡病毒(ZIKV)為主要病原。 

              目前還未有有效疫苗,病人感染后可能會觸發名為登革出血熱等可致死性癥狀,同時病毒還能引起包括中樞抑制、嗜睡、意識模糊、癲癇發作、腦膜炎、脊髓炎、腦炎或腦病等嚴重神經系統并發癥;而寨卡病毒會造成出生兒的小頭癥或者其他腦部畸形癥狀?,F行治療手段多以對癥治療為主,廣東省長期投入大量人力物力資源于清除積水,防止伊蚊孳生等環境控制措施上。為了根除該疾病需要研發相關特效藥,其中抗體為相關研究的熱點,特別是針對于病毒的交叉中和抗體。 

              近日,中國科學院深圳先進技術研究院(簡稱深圳先進院)腦所腦信息中心/中國科學院深圳理工大學(暫定名,簡稱深理工)生命健康學院張小康團隊與法國巴斯德研究所、牛津大學以及加州大學洛杉磯分校多家單位合作研究,在疫苗研究方面取得新進展,相關研究成果以The epitope arrangement on flavivirus particles contributes to Mab C10’s extraordinary neutralization breadth across Zika and dengue viruses為題發表在生命科學領域頂級期刊Cell。法國巴斯德研究所Arvind Sharma 研究員和中科院深圳先進院/深理工張小康研究員為該文章的共同第一作者。牛津大學Gavin R. Screaton 教授和法國巴斯德研究所Felix A. Rey 研究員為該文章的共同通訊作者。 

              利用多種前沿生物物理技術,張小康在第一個解析登革全病毒高分辨結構后(2013 NSMB),繼而鉆研抗病毒疫苗設計,解析了包括登革寨卡在內的多種病毒粒子抗體結合的高分辨結構(2015 NI)。 

              用擁有廣泛中和潛力的C10單價抗體對病毒進行結合能力和中和能力實驗,發現其僅對ZIKVDENV1仍然具有中和活性,而對其它類型則失去了抗原中和的能力。為了解釋這一現象,該研究首先通過體細胞超突變恢復突變,以及抗體與表位互補位的丙氨酸掃描突變驗證了病毒互補位對于突變的耐受穩定性。隨后通過X射線晶體衍射技術分別解析了多種抗原抗體復合物結構,通過對每個最小非對稱單元中的E蛋白單體結合單價C10抗體復合結構RMSD值進行比較,發現ij loop上發夾結構(ij loop hairpin)的多種構象,如圖1。 

            1 ZIKV以及DENV1-4 E蛋白單體與單價C10抗體的復合體晶體結構 

              為進一步解釋這種具體影響,解析了DENV-2病毒顆粒結合C10 scFV的復合體3.3 ?分辨率冷凍電鏡結構,如圖2所示。發現僅在病毒二十面體5次軸和3次軸附近的表位存在結合,而缺失在2次軸表位的結合。  

            2 DENV-2病毒顆粒結合C10 scFv的復合體冷凍電鏡結構 

              分析發現這一現象是因為附近結構中N67位點糖基化導致。如圖3,為躲避圖中粉色五角星標示的糖基化位點,DENV2-4中相應方向均背離N67糖基化位點偏離。相比之下,由于ZIKV沒有該位點,所以并未受此影響。更進一步分析表明,抗體HCDR3環在其它幾種病毒中的擺動導致部分表位無法結合。 

            3 C10抗體的對接軸方向分析  

              該研究總結了以往的抗體抗原結合的各種情況,提出表位疫苗設計不應僅關注表位互補,還應增加對于表位拓撲分布信息的關注這一創新性的觀點,為將來表位疫苗設計優化奠定了基礎。領域內專家中科院院士、中國疾控中心主任高福研究員表示這一研究顯示抗原表位的幾何分布賦予抗體特殊的廣泛中和能力,該結果不僅說明了互補位/表位互補性的重要性,還強調了疫苗設計應以以表位的拓撲分布為重點,揭示了抗病毒疫苗設計的嶄新策略;同時海外專家華盛頓大學藥物化學系Kelly K. Lee評論該研究為廣泛中和抗體如何克服抗原及構象變化提供了新的見解。 

              以上研究得到中科院引才計劃項目的支持,以及深港腦院的經費資助。 

              原文鏈接   

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